雌酚酮的制備及應用

更新時(shí)間：2024-01-23 00:00:00

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背景及概述^[1][2]

雌酚酮又名雌性酮，白色結晶粉末，溶于乙醇，不溶于水。由孕婦尿中或家畜卵巢中分離而得。其為雌性動(dòng)物卵巢所分泌的原始激素，曾用于臨床，是一種重要的醫藥中間體，可用于合成炔雌醇或雌二醇類(lèi)的衍生物。

制備^[1]

CN201510316931.7提出一種雌酚酮的制備方法，解決了現有技術(shù)中原料資源短缺、反應步驟長(cháng)，生物轉化產(chǎn)率低等的問(wèn)題。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現的：一種雌酚酮的制備方法，其合成工藝路線(xiàn)如下：

該雌酚酮的工藝條件和步驟如下：

縮酮反應：

混合原料，并將原料攪拌均勻；所述原料為ADD、乙二醇、原甲酸三乙酯；在混合均勻后的所述原料中加入PTS，然后在氮氣保護下反應；其中反應條件為：溫度10-30℃，時(shí)間15-20小時(shí)；在反應完畢后，再加入有機堿并攪拌均勻，控制真空度在0.08-0.1MPa，減壓濃縮至糊狀，在攪拌下加入水，繼續濃縮，最后將溫度降至5-10℃，放料，其中放料的濾餅經(jīng)過(guò)水沖洗后進(jìn)行干燥，得到黃色縮酮物；

芳構化反應：

將上述的黃色縮酮物溶解在溶劑中，得到縮酮料液；

將溶劑、二苯甲烷和聯(lián)苯混合并攪拌均勻，通氮氣，加入金屬鋰，保溫，然后降溫至50-65℃，滴加上述的縮酮料液，保溫反應；反應結束后降溫至＜0℃，滴加淬滅試劑，調pH至酸性，滴畢升溫回流，減壓濃縮，洗滌，烘干即得雌酚酮粗品。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，該制備方法還包括后處理步驟：將雌酚酮粗品中加入重結晶溶劑，加熱溶清，加入活性炭，加熱回流，過(guò)濾，濃縮，降溫，過(guò)濾即得雌酚酮。該步驟中優(yōu)選的濃縮為2倍當量重結晶溶劑時(shí)較佳。

本發(fā)明與現有技術(shù)相比，具有如下有益效果：

(1)使用大豆油的下腳料ADD作為原料替換雙烯，僅通過(guò)兩步化學(xué)反應，快速合成雌酚酮，降低能耗，減少污染，其三廢產(chǎn)量?jì)H為傳統工藝的十分之一；而且原料來(lái)源廣泛，成本低廉，適合于工業(yè)化推廣運用。

(2)本發(fā)明方法制備得到的產(chǎn)品，其總收率高；經(jīng)過(guò)后處理之后純度高達 99.0％，單雜小于0.1％，符合美國藥典標準；質(zhì)量得率為60-65％。

應用^[3-4]

一、用于制備雌三醇

雌三醇是體內雌二醇的代謝物，為主要存在于尿中的一種天然雌激素。其口服雌激素活性約為雌酮的6倍，但比雌二醇弱。與藥物輔料制成多種劑型，臨床用于各種婦科疾病及更年期病癥治療。CN201510581209.6提供一種新的雌三醇制備方法，包括以下步驟：

步驟一：采用雌酚酮與醋酸異丙烯酯反應，制備雌烯雙醋酸酯化合物；

步驟二：將所述雌烯雙醋酸酯化合物與N-溴代丁二酰亞胺反應，制備16-溴代醋酸雌酚酮；

步驟三：所述16-溴代醋酸雌酚酮在氫氧化鈉和甲醇的的環(huán)境下發(fā)生反應，制備17,17-二甲氧基雌二醇；

步驟四：所述17,17-二甲氧基雌二醇與鹽酸發(fā)生水解反應，得到16α-羥基雌酚酮；

步驟五：所述16α-羥基雌酚酮發(fā)生還原反應，即可得到雌三醇。

采用本發(fā)明提供的方法來(lái)制備雌三醇，制備使用的試劑便宜，反應時(shí)間短，反應所需試劑消耗小，制備的雌三醇含量高，同時(shí)還有效的控制了雜質(zhì)表雌三醇的產(chǎn)生，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

二、制備19-去甲-4-雄烯二酮

19-去甲-4-雄烯二酮是一種非常重要的醫藥中間體，可用于合成炔諾酮、諾龍苯丙酸酯等多種藥物。炔諾酮用于功能性子宮出血癥、痛經(jīng)、月經(jīng)不調、子宮內膜異位癥及不育癥等；諾龍苯丙酸酯用于營(yíng)養不良，手術(shù)后及慢性消耗性疾病的復原。

CN201210102367.5提供一種制備19-去甲-4-雄烯二酮的方法，以雌酚酮為原料，依次通過(guò)醚化反應、縮酮反應、Birch反應(伯奇還原反應)、水解反應得到19-去甲-4-雄烯二酮。本發(fā)明可以達到的技術(shù)效果是：不同于傳統的脫羧制備工藝，本發(fā)明以雌酚酮為原料，通過(guò)改良的醚化反應保護羥基，縮酮反應保護羰基后，進(jìn)行Birch反應，Birch產(chǎn)物在醇中酸解，即可得到19-去甲-4-雄烯二酮。

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雌酚酮的制備及應用

背景及概述[1][2]

制備[1]

應用 [3-4]

一、用于制備雌三醇

二、制備19-去甲-4-雄烯二酮

背景及概述^[1][2]

制備^[1]

應用^[3-4]

一、用于制備雌三醇

二、制備19-去甲-4-雄烯二酮